El número anual de casos de enfermedad neuroinvasiva fluctúa ampliamente, como resultado de epidemias periódicas.
En las zonas templadas de los Estados Unidos, los casos de enfermedad ocurren principalmente a finales del verano o principios del otoño. En los estados del sur, donde el clima es más suave, los casos pueden ocurrir durante todo el año. Aunque el rango geográfico del virus se extiende desde Canadá hasta Argentina, los casos en humanos se han producido casi exclusivamente en los Estados Unidos.
La mayoría de los casos han ocurrido en los estados del este y centro, donde episodios en las zonas urbanas se han repetido desde la década de 1930. En el oeste rural, la transmisión ha seguido un patrón más endémico. La mayor epidemia de enfermedad neuroinvasiva ocurrió en 1975, con casi 2,000 casos reportados, principalmente en los estados centrales de la cuenca del río Ohio-Mississippi.
